為「癌中*」，胰腺癌令人聞風(fēng)喪膽。

近日，來自科研機(jī)構(gòu)之一魏茲曼研究所的Ravid Straussman教授及其領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)聯(lián)合哈佛大學(xué)、麻省理工學(xué)院、劍橋大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究者共同發(fā)現(xiàn)，胰腺癌組織內(nèi)存在細(xì)菌，而且這些細(xì)菌居然還一味地護(hù)著腫瘤，不但不招來免疫細(xì)胞誅殺癌細(xì)胞，反而助紂為虐地幫助癌組織「吃掉」常用化療藥物吉西他濱。只要特定微生物是癌細(xì)胞的座上賓，研究人員使用10倍于正常濃度的吉西他濱，也傷不得癌細(xì)胞分毫。

Straussman教授團(tuán)隊(duì)的這一重要發(fā)現(xiàn)刊登在*期刊《科學(xué)》雜志上[1]。

Ravid Straussman教授

胰腺癌，其自身可分泌胰蛋白酶分解組織促進(jìn)轉(zhuǎn)移，又因胰腺的解剖部位較為隱蔽，許多胰腺癌患者確診時(shí)已屬晚期，故預(yù)后極差，中位生存期只有3-6個(gè)月，5年生存率在5%以下[2，3]。

作為胰腺癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)，在吉西他濱（核苷酸類似物）問世以后改善了胰腺癌治療的有效率，提高了患者的生存質(zhì)量，但是，應(yīng)用十幾年來，大部分胰腺癌患者仍會(huì)表現(xiàn)出對(duì)吉西他濱的耐藥，zui終導(dǎo)致治療失敗[4]。胰腺癌對(duì)于吉西他濱耐藥的機(jī)制，一直以來也是科學(xué)家和臨床工作者研究的重點(diǎn)。

研究人員曾經(jīng)認(rèn)為，腫瘤周圍的非癌組織會(huì)分泌一些物質(zhì)，保護(hù)腫瘤組織不受藥物的傷害，例如腫瘤周圍的成纖維細(xì)胞分泌的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）等[5,6]。

2012年，Straussman教授團(tuán)隊(duì)也想研究健康組織對(duì)胰腺癌耐吉西他濱的影響。于是他們找了一大堆健康的組織，與胰腺癌細(xì)胞一起培養(yǎng)，再使用吉西他濱處理，看看哪種組織會(huì)幫胰腺癌擋子彈。

出乎意料的是，他們發(fā)現(xiàn)一塊兒來自某個(gè)女性的皮膚組織，似乎有超乎尋常的神力。當(dāng)這個(gè)皮膚細(xì)胞的細(xì)胞株與胰腺癌細(xì)胞一起培養(yǎng)的時(shí)候，使用10倍于正常劑量的吉西他濱也傷不到胰腺癌細(xì)胞。而且，這個(gè)皮膚細(xì)胞株的培養(yǎng)液也具備這種功能。研究人員當(dāng)時(shí)的*想法是，也許是細(xì)胞分泌某種物質(zhì)幫了胰腺癌細(xì)胞大忙。

后來他們花了數(shù)年時(shí)間，試圖找到那個(gè)關(guān)鍵的物質(zhì)，但是一直無所獲。就在僵持不下的時(shí)候，Straussman教授的學(xué)生，本研究的共同*作者Leore Geller意外發(fā)現(xiàn)，在使用直徑為0.45um過濾器過濾皮膚細(xì)胞的培養(yǎng)液之后，皮膚細(xì)胞培養(yǎng)液對(duì)胰腺癌細(xì)胞的保護(hù)作用喪失了。

這個(gè)神奇的現(xiàn)象讓Geller意識(shí)到，助紂為虐的極有可能是細(xì)菌，因?yàn)?.45um的孔徑足以過濾掉培養(yǎng)液中幾乎所有細(xì)菌。結(jié)果他們真的在皮膚細(xì)胞中分離到一種類似細(xì)菌但不具有細(xì)胞壁的原核微生物——豬鼻支原體（Mycoplasma hyorhinis）。

當(dāng)他們?cè)谄つw細(xì)胞培養(yǎng)基中加適量的抗生素之后，神奇的保護(hù)作用也消失了。如果把豬鼻支原體注射到小鼠的腫瘤里，這個(gè)腫瘤就對(duì)吉西他濱產(chǎn)生了耐藥性。

如此看來，極有可能是豬鼻支原體在作怪。但是豬鼻支原體究竟從哪里來的呢？讓人氣餒的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，皮膚細(xì)胞中的豬鼻支原體實(shí)際上是因早期污染而進(jìn)入皮膚組織內(nèi)的。

「看到這個(gè)結(jié)果，我們真想把實(shí)驗(yàn)材料都扔了。」Straussman教授表示，「但是，我們后來還是決定跟隨這個(gè)偶然的發(fā)現(xiàn)，繼續(xù)前行。」[7]

2014年，比利時(shí)的研究團(tuán)隊(duì)曾經(jīng)在他們的研究中發(fā)現(xiàn)，感染了豬鼻支原體的腫瘤組織培養(yǎng)物對(duì)吉西他濱不敏感[8]，這可能與豬鼻支原體體內(nèi)的胞嘧啶核苷脫氨酶（cytidine deaminase，CDD）有關(guān)。于是Straussman團(tuán)隊(duì)猜測(cè)，除了感染的豬鼻支原體，腫瘤內(nèi)可能有其他可以產(chǎn)生CDD的細(xì)菌。

于是他們找到了一個(gè)叫KEGG的數(shù)據(jù)庫[9]，分析了2674種細(xì)菌的數(shù)據(jù)信息，發(fā)現(xiàn)11.4%的細(xì)菌攜帶有長(zhǎng)鏈的CDD，44.4%的細(xì)菌攜帶有短鏈的CDD，剩下的細(xì)菌沒有完整的CDD。其中，98.4%的含長(zhǎng)鏈CCD的細(xì)菌屬于γ-變形菌綱，例如大名鼎鼎的大腸桿菌和假單胞菌等。

經(jīng)過進(jìn)一步的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，具有長(zhǎng)鏈CDD的細(xì)菌才具備讓吉西他濱代謝失活的功能。于是他們用大腸桿菌進(jìn)一步驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)。

結(jié)果在他們的意料之中，長(zhǎng)鏈CDD缺失的大腸桿菌會(huì)失去代謝吉西他濱的能力，而補(bǔ)充長(zhǎng)鏈的CDD后這種作用又可以重新恢復(fù)。同時(shí)研究人員還發(fā)現(xiàn)，吉西他濱只有進(jìn)入到大腸桿菌體內(nèi)，才能被代謝掉。這也直接解釋了前面的濾液不起作用的原因。也證實(shí)了吉西他濱是被細(xì)菌吃掉了。而且他們還在小鼠模型體內(nèi)證明了大腸桿菌的這種功能。

胰腺癌細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌

為了確定人體的胰腺腫瘤內(nèi)是否確實(shí)有類似的細(xì)菌，研究人員檢測(cè)了113個(gè)胰腺癌患者以及20個(gè)正常人的胰腺組織的細(xì)菌DNA、RNA以及脂多糖發(fā)現(xiàn)，76%（86/113）的胰腺癌細(xì)胞中存在細(xì)菌，而正常胰腺細(xì)胞中只有15%（3/20）存在細(xì)菌。而且在胰腺腫瘤里面的細(xì)菌，絕大部分屬于γ-變形菌綱。即，它們都有「消化」吉西他濱的長(zhǎng)鏈CDD。

當(dāng)研究人員將從人體胰腺腫瘤中分離的15個(gè)菌株分別與癌細(xì)胞一起培養(yǎng)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，其中14個(gè)菌株可以幫助癌細(xì)胞產(chǎn)生吉西他濱抗性。這也再次證明，人體胰腺癌腫瘤內(nèi)也是有這種中和吉西他濱毒性的微生物的。
「這個(gè)研究的意義不僅僅在于胰腺癌，也不僅僅在于吉西他濱。」Straussman教授說，「我們之前對(duì)腫瘤內(nèi)的細(xì)菌知之甚少，這個(gè)研究會(huì)擴(kuò)大我們對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)。」

畢竟吉西他濱已被批準(zhǔn)用于胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌等多種實(shí)體腫瘤的治療，這些腫瘤也存在耐藥性。而對(duì)于胰腺腫瘤內(nèi)細(xì)菌的來源，研究人員表示有兩種途徑：*，胰腺與腸道是相通的，所以原本寄居在腸道內(nèi)的細(xì)菌，極有可能沿著胰腺分泌物的通道逆流而上，進(jìn)入胰腺；第二，實(shí)際上細(xì)菌*不在通過口腔、腸道等部位進(jìn)入我們的血液，大部分細(xì)菌都會(huì)被免疫細(xì)胞消滅掉，但是它們一旦進(jìn)入腫瘤內(nèi)，人體免疫系統(tǒng)也就拿它們沒轍了[10]。

既然腫瘤的耐藥性與細(xì)菌有關(guān)，而且研究表明，使用抗生素可以解除腫瘤的耐藥性。那是不是意味著可以使用抗生素輔助治療呢？在Straussman看來，直接使用抗生素不是一個(gè)好選擇。抗生素?zé)o差別地殺傷所有細(xì)菌，會(huì)導(dǎo)致對(duì)人體有益的微生物也不幸被消滅掉。研究人員認(rèn)為，的辦法是開發(fā)靶向長(zhǎng)鏈CDD的藥物，只要讓這個(gè)酶失活，化療藥物的活性就可以保持了。

大約在一個(gè)月前，來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科的房靜遠(yuǎn)教授、陳縈晅副教授、洪潔和陳豪燕副研究員以及美國(guó)密西根大學(xué)鄒偉平教授合作，在*期刊《細(xì)胞》上發(fā)表微生物導(dǎo)致腸癌耐藥的重要研究成果，他們從證明具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）可以通過調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的自噬作用，促進(jìn)結(jié)直腸癌對(duì)化療的耐受[11]。

不過發(fā)現(xiàn)癌組織內(nèi)的細(xì)菌可以讓抗癌藥物失活，還尚屬。目前研究團(tuán)隊(duì)正在探索其他腫瘤內(nèi)是不是也存在類似的細(xì)菌，以及它們對(duì)其他腫瘤耐藥性的影響。