盡管基于免疫檢查點(diǎn)的免疫療法在一些惡性腫瘤的臨床治療中取得了很大的成功，但仍有大多數(shù)患者對(duì)這些療法不能產(chǎn)生反應(yīng)或者在初始階段產(chǎn)生一定反應(yīng)后很快產(chǎn)生耐藥。以程序性死亡-1（PD-1）和程序性死亡配體-1（PD-L1）為靶點(diǎn)的檢查點(diǎn)抑制劑雖然被證明一定程度上可恢復(fù)抗原特異性T細(xì)胞的功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，但在眾多的臨床案例中仍被驗(yàn)明其療效有限。在體內(nèi)，抗原特異性T細(xì)胞會(huì)受到共抑制信號(hào)和共刺激信號(hào)的共同調(diào)節(jié)；因此，理論上阻斷共抑制通路并提供共刺激信號(hào)以增強(qiáng)T細(xì)胞功能可能會(huì)增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

OX40簡(jiǎn)介

OX40（又稱(chēng)為CD134）是一種在激活的人類(lèi)T細(xì)胞上瞬時(shí)表達(dá)的共刺激分子，在T細(xì)胞激活、擴(kuò)增、分化、生成和維持記憶性T細(xì)胞中發(fā)揮作用。它屬于TNF受體（TNFR）超家族，該分子及其配體復(fù)合體（OX40L）的晶體結(jié)構(gòu)是由一個(gè)三聚體OX40L分子和三個(gè)OX40單體組成的三聚體構(gòu)型，同屬TNFR超家族（TNFRSF）的成員都需要形成類(lèi)似這樣的高階多聚結(jié)構(gòu)才能實(shí)現(xiàn)足夠的下游信號(hào)激活。在臨床上，由于缺乏足夠強(qiáng)度的激活，激動(dòng)劑抗體單一療法通常表現(xiàn)出相對(duì)微弱的療效，因此OX40激動(dòng)劑抗體作為單一療法顯示出的療效非常有限，但在一些臨床前模型中，與單獨(dú)的檢查點(diǎn)阻斷抗體相比，抗OX40+抗PD-1/L1以及抗CTLA-4的抗體聯(lián)合治療顯示出了更好的抗腫瘤效果。因此，OX40激動(dòng)劑抗體與針對(duì)抑制性受體如抗PD-1/L1的免疫療法結(jié)合使用是一種很有前途的治療策略。

研發(fā)現(xiàn)狀

目前一些激動(dòng)型抗OX40抗體與其他免疫療法聯(lián)合用于惡性腫瘤患者，正處于臨床試驗(yàn)中。然而聯(lián)合治療不是簡(jiǎn)單的1+1，由Earle A. Chiles研究所和Georgia癌癥中心獨(dú)立發(fā)表的兩項(xiàng)研究都表明：簡(jiǎn)單地OX40抗體和PD-1抑制劑聯(lián)用反而降低了OX40抗體的作用，并導(dǎo)致了小鼠的腫瘤治療效果不佳。根據(jù)生物學(xué)原理和臨床前的一些數(shù)據(jù)，在聯(lián)合治療時(shí)，OX40靶向藥物應(yīng)采用序貫治療，然后再施以PD-1或PD-L1抑制劑。在聯(lián)合治療中，組合方法、用藥比例、給藥時(shí)機(jī)和順序等因素都是至關(guān)重要的，也需要研究者更好的理解免疫治療的耐藥機(jī)制以及免疫動(dòng)力學(xué)，所以針對(duì)OX40與PD-1/L1這類(lèi)抑制性免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合用藥的臨床設(shè)計(jì)是比較復(fù)雜的，也非常具有挑戰(zhàn)性。

隨著近年來(lái)雙特異抗體技術(shù)的飛速發(fā)展，這項(xiàng)技術(shù)也被應(yīng)用于同時(shí)針對(duì)OX40及PD-1/L1的雙抗藥物的開(kāi)發(fā)，與PD-L1+OX40的抗體組合相比，設(shè)計(jì)PD-L1/OX40雙特異性抗體既可以從理論上誘導(dǎo)高階OX40聚集并以PD-L1依賴(lài)的方式實(shí)現(xiàn)足夠的OX40激活，從而增強(qiáng)抗腫瘤效果，也降低了實(shí)際操作中，臨床設(shè)計(jì)的復(fù)雜性。從功能上，PD-L1/OX40雙特異性抗體發(fā)揮兩方面的作用：1）它將通過(guò)抑制PD-L1恢復(fù)抗原特異性T細(xì)胞抗腫瘤作用，并通過(guò)激活OX40進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)；2）與抗OX40單藥療法相比，雙抗由于其PD-L1依賴(lài)性O(shè)X40激活可能降低全身毒性并改善安全性。目前一眾藥企都已經(jīng)布局PD-L1/OX40雙抗藥物的開(kāi)發(fā)，今年2月康寧杰瑞PD-L1/OX40雙抗KN052的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，在中國(guó)開(kāi)展Ⅰ期臨床研究，并于6月宣布完成患者給藥，這是個(gè)進(jìn)入人體臨床研究階段的PD-L1/OX40雙抗；同樣是在今年3月，岸邁生物靶向PD-L1/OX40雙抗EMB-09在澳大利亞獲批開(kāi)展臨床研究；此外信達(dá)生物的PD-L1/OX40 雙抗IBI327也處于臨床前階段，并早在2020年AACR上就披露了其臨床前研究數(shù)據(jù)。

科佰生物

針對(duì)PD-1/L1&OX40抗體藥物尤其是雙特異抗體藥物的研發(fā)，科佰生物特別開(kāi)發(fā)了PD-1/L1&OX40雙靶點(diǎn)細(xì)胞篩選模型，可從細(xì)胞水平功能性的測(cè)活及評(píng)估PD-1/L1&OX40聯(lián)合用藥以及雙特異性抗體的藥效，產(chǎn)品信息及相關(guān)數(shù)據(jù)如下：

PD-1/OX40 Dual Effector Reporter Cell CBP74163

PD-L1 aAPC Cell CBP74164

Figure 1. Dose Response of Blocking Antibodies in PD-1/OX40 Dual Effector Reporter Cells (C22) With PD-L1 aAPC Cells.