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腫瘤免疫新型靶點(diǎn)——趨化因子受體

原載自：www.diyiqukuai.com.cn[技術(shù)資料頻道] 2022-08-01 瀏覽次數(shù)：3964

靶點(diǎn)，如PD-1，Tim-3、LAG-3等。但隨著同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)重和研究的深入，國(guó)內(nèi)外的醫(yī)藥工業(yè)界逐步把目光轉(zhuǎn)向固有免疫和免疫系統(tǒng)的更多方面，探索更復(fù)雜的免疫調(diào)控機(jī)理，開(kāi)發(fā)更豐富的療法。其中一類(lèi)靶點(diǎn)---趨化因子受體非常值得關(guān)注，這類(lèi)靶點(diǎn)涉及免疫系統(tǒng)的多個(gè)方面，在腫瘤免疫中的作用和機(jī)理有別于免疫檢查點(diǎn)，已經(jīng)取得很大的進(jìn)展，有著廣闊前景。

趨化因子受體家族簡(jiǎn)介

趨化因子是一類(lèi)由細(xì)胞分泌的信號(hào)蛋白，誘導(dǎo)臨近反應(yīng)細(xì)胞定向趨化的能力，命名為趨化細(xì)胞因子。在炎癥、淋巴器官發(fā)育、細(xì)胞運(yùn)輸、淋巴組織內(nèi)的濾泡形式、血管生成和傷口愈合中起重要作用。目前已發(fā)現(xiàn)有50多種趨化因子，趨化因子受體是一類(lèi)GPCR蛋白，表達(dá)于免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞膜上，是介導(dǎo)趨化因子去行使功能的受體。根據(jù)其天然配體中的二硫鍵的位置，趨化因子主要分為CC、CXC、CX3C、XC，趨化因子受體也相應(yīng)分為CCR、CXCR、CX3CR、XCR這幾種類(lèi)型，主要包括以下蛋白：CCR1-10，CXCR1-7，CX3CR1和XCR1。

趨化因子受體在體內(nèi)的表達(dá)分布廣泛，涉及免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多種器官和組織，其中以在免疫系統(tǒng)的分布研究最為深入。不同受體在不同免疫細(xì)胞上的表達(dá)有明顯的差異，受體與配體的對(duì)應(yīng)關(guān)系也是相互交叉，整個(gè)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)非常復(fù)雜。

趨化因子受體與其天然配體的相互作用參與各類(lèi)免疫細(xì)胞的體內(nèi)遷移，從而影響細(xì)胞的發(fā)育和功能，包括細(xì)胞分化、抗感染、炎癥、腫瘤等。

趨化因子受體與腫瘤的關(guān)系

不同的趨化因子受體在腫瘤中的作用各不相同，這種差異體現(xiàn)在免疫細(xì)胞類(lèi)型和腫瘤類(lèi)型方面，可歸類(lèi)為幾個(gè)方面：

1. 趨化因子受體參與殺傷性免疫細(xì)胞的遷移，如CXCR3在CXCL9等趨化因子的刺激下活化，參與CD8+ T向卵巢癌、直腸癌等癌癥病灶部位的遷移，而CD8+ T向腫瘤組織的浸潤(rùn)與患者的存活情況高度相關(guān)。

2. 趨化因子受體參與抑制性免疫細(xì)胞的遷移，如CXCR1/2在CXCL8等趨化因子的作用下參與MDSC向胰腺癌部位的遷移，MDSC對(duì)于免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境非常重要。

3. 趨化因子受體在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，如CCR5在乳腺癌表面高表達(dá)、CXCR4在超過(guò)70%的癌細(xì)胞表面高表達(dá)等，這些受體直接參與外界信號(hào)對(duì)癌細(xì)胞增殖、血管新生、遷移等狀態(tài)的調(diào)控。

4. 趨化因子受體與趨化因子參的相互作用會(huì)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的遷移和血管生成，如靶向抑制CXCR2可抑制CXCR2促進(jìn)的血管生成，改善腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)T細(xì)胞的浸潤(rùn)。

5. 趨化因子受體可以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，如CXCR4在部分腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，通過(guò)增加CXCR4使腫瘤向高表達(dá)CXCL12的淋巴細(xì)胞或組織轉(zhuǎn)移。

Fig 3. 趨化因子受體參與免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用

趨化因子受體靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀

從目前已進(jìn)入臨床的趨化因子受體藥物看，靶點(diǎn)集中在CCR2、CCR4、CCR5、CCR8、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4等少數(shù)靶點(diǎn)上，這些靶點(diǎn)的機(jī)制研究相對(duì)清楚，藥物作用機(jī)理和效果較為明確。迄今為止，針對(duì)該受體家族的3個(gè)藥物已進(jìn)入市場(chǎng)：治療淋巴瘤的抗體藥物Mogamulizumab，治療HIV的CCR5拮抗劑maraviroc和用于血液惡性腫瘤的CXCR4拮抗劑plerixafor。

靶向CCR4的mogamulizumab是第一個(gè)獲批的靶向GPCR蛋白的抗體藥物，于2012年在日本獲批，用于復(fù)發(fā)或難治型CCR4陽(yáng)性的成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤的治療；2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于蕈樣真菌病或Sézary綜合征（屬于CCR4陽(yáng)性的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤）的治療。

CXCR4在腫瘤免疫中的機(jī)制比較復(fù)雜，靶向CXCR4的藥物中，進(jìn)展最快的是Balixafortide和BL-8040，都是環(huán)肽類(lèi)藥物，已經(jīng)在III期臨床。Balixafortide目前正在開(kāi)展III期臨床試驗(yàn)性的HER2-乳腺癌的治療。BL-8040目前處于III期臨床階段，已被證明能以多種作用模式影響“冷"腫瘤，包括免疫細(xì)胞遷移、免疫效應(yīng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)、減少腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞（如MDSCs），使“冷"腫瘤（如胰腺癌）變“熱"（使它們對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑和化療敏感）。

CXCR1/2在中性粒細(xì)胞、MDSC等細(xì)胞表面高表達(dá)，在CXCL8等趨化因子的趨化作用下向腫瘤組織遷移和浸潤(rùn)。臨床試驗(yàn)方面，默沙東的Navarixin相對(duì)厲害，有1項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，包括與默沙東自己的pembrolizumab聯(lián)用，在多種晚期實(shí)體瘤中嘗試。阿斯利康的AZD5069和Syntrix Biosystems的SX-682處在較早階段，都嘗試與其他類(lèi)型的藥物聯(lián)用。

從靶點(diǎn)機(jī)理來(lái)看，趨化因子受體屬于免疫檢查的之外的另一類(lèi)與癌癥密切相關(guān)的免疫系統(tǒng)蛋白，有極大的空間用于治療方案的探索，這無(wú)疑為極度擁擠的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的賽道提供了尋找出路的可能，腫瘤的臨床治療也有望獲得更多的手段。

趨化因子受體靶點(diǎn)藥篩細(xì)胞模型

針對(duì)趨化因子受體靶點(diǎn)機(jī)制研究和新藥開(kāi)發(fā)的需求，科佰生物推出一系列趨化因子受體靶點(diǎn)藥篩細(xì)胞模型，部分?jǐn)?shù)據(jù)展示如下。

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